Локус M (merle — фактор Мерля) это ген PMEL17 (Premelanosome Protein) или другое название того же самого гена – SILV (silver locus protein homolog), локализованный на 10-й хромосоме cобак. Ген PMEL17 регулирует транспорт пигментных гранул с волос. Серия доминантных мутантных аллелей локуса M, приводящих к разнообразным мраморным окрасам, представляет колоссальный интерес с точки зрения молекулярной природы, фенотипического проявления и наследования. Рецессивный аллель локуса, инициирует развитие нормального окраса, обусловленного его формулой.
Основные аллели локуса М
- m – отсутствие мрамора, аллель “дикого типа”
- M – мраморные окрасы
M в гетерозиготном состоянии (M/m) вызывает развитие мраморного рисунка на светлом фоне, соответствующем основной формуле окраса. Мраморный окрас присутствует у колли, шелти, такс, австралийских овчарок, бордер колли и ряда других пород. Мраморные окрасы выглядят как набор нерегулярных участков с шерстью разных оттенков: от полностью пигментированных, до ослабленных, и даже иногда до совсем белых зон. Ослабление затрагивает в основном эумеланин, тогда как ослабление феомеланина отсутствует или практически неразличимо. Эффект ослабления пигментации распостраняется не только на шерсть, но и на кожу, и на цвет глаз: у мраморных собак нередко встречаются участки с розовой кожей, например, на мочке носа. Также могут быть голубые глаза, либо проявляться гетерохромия – глаза разного цвета, или отдельные сектора радужки с разным цветом.
В гомозиготном состоянии М/М часто связан с проблемами со здоровьем (со слухом и зрением), таких собак называют “двойной мрамор” или “двойной мерль”. Ответственное племенное разведение предполагает вязки мраморных собак M/m только с не-мраморными m/m во избежание рождения щенков c “двойным мерль”. Так как мрамор бывает с минимальным проявлением и может быть замаскирован другими окрасами (например, рецессивно-рыжим), то перед вязкой необходимо тестировать собак при малейшем подозрении, чтобы достоверно знать их статус по мерль.
Аллели мраморных окрасов.
«ОКНО в генетику собак» выражает глубокую признательность Mary Langevin за предоставление фотографий различных вариантов мраморных окрасов с результатами ДНК-тестов, которые мы использовали для иллюстраций в этой секции.
В настоящее время в этом локусе выявлено несколько вариаций доминантных аллелей с аналогичным действием. За исключение аллеля криптик мерль (который не ослабляет окрас), внешние фенотипические проявления остальных аллелей отличаются, но незначительно. Мутация, которая приводит к мраморным окрасам — это вставка генетическомого элемента SINE в ген PMEL17; она присутствует у всех «генетически мраморных» собак. Однако размер этой вставки варьирует, и на основании этой вариации в размерах определяют набор аллелей мрамора. Разные научные исследования и различные лаборатории используют не унифицированную номенклатуру аллелей мраморного окраса. Ниже приведен один из вариантов, но само обозначение может отличаться.
У гетерозиготных собак аллели проявляются следующим образом:
- Mc и Mc+ — криптик мерль, обычно мрамор не проявляется (несмотря на наличие мутации);
- Ma и Ma+ — атипичный мерль, обычно проявляется как более равномерное осветление окраса;
- M – классический мраморный окрас;
- Mh – арлекиновый мрамор, различные оттенки мрамора и осветление окраса вплоть до белых участков (не путать с бело-мраморным окрасом немецких догов).
Криптик мерль Mc и Mc+
Несмотря на наличие вставки в ген PMEL17, размеры этой вставки минимальны, и у собак с этими аллелями мрамор не проявляется. Поэтому аллель назвали криптик мерль — Mc (merle cryptic) — от англ. «скрытый».
Проявление криптик-мерль не стоит путать с замаскированным мерль. В случае с замаскированным мерль речь идет о собаках с обычными аллелями мрамора, например с классическим M, просто у них мрамор оказался малозаметным из-за минимального проявления или трудно различимым из-за рыжих или белых окрасов. Естественно, если не заметить такой замаскированный мерль, то можно получить щенков с «двойным мрамором» при вязках с мраморными собаками. Однако в случае с криптик-мерль, речь идет о генетически определяемом аллеле Mc, который обычно совсем не проявляется в окрасе ни у обладателя этого аллеля (Mc/m), ни у его потомства, и как правило не приводит к эффекту «двойного мерль» в комбинации с другими аллелями мрамора (например, при Mc/M). Ниже приведено несколько примеров таких собак с аллелями криптик (Mc или Mc+) в сочетании с другими мраморными аллелями. Аллель Mc в таких случаях «ведет себя» практически аналогично аллелю не-мерль по внешнему виду и по влиянию на здоровье (хотя зафиксированы и исключения из этого правила).
На иллюстарции ниже — щенок шелти, фенотипически триколор без намеков на мраморный окрас. Тем не менее, генетический тест на присутствие аллеля мерль дал результат M/m. Такой тест показывает, есть вставка в ген PMEL17 (M) или вставки нет (m), но не измеряет размер вставки (то есть не определяет конкретный аллель мрамора). Чтобы понять, является ли данный щенок обладателем аллеля криптик-мерль либо представляет редкий случай с просто минимальным проявлением аллелей классического (или какого-то другого) мрамора, рекомедуется проводить новый тип ДНК-тестов, устанавливающих вариации аллелей мерль по размеру вставки. У конкретного щенка на фотографии такое расширенное тестирование на аллели мрамора не проводилось.
Атипичный мрамор Ma и Ma+
Атипичный мерль Ma (merle atypical) обычно проявляется как более равномерное осветление окраса, относительно равномерное посерение или побурение вместо насыщенной черной пигментации. Бывают случаи с минимальным проявлением этих аллелей у собак с меньшим размером вставки (как выше на фото у бордер колли Ласси).
Ниже приведены примеры с собак различными генотипами по локусу M, каждая из которых обладает одним или двумя аллелями атипичного мрамора.
Классический мрамор M
Тот самый, который сразу приходит на ум при упоминании локуса M. Ниже приведены фотографии с примерами проявления аллелей классического мрамора у гетерозиготных собак M/m. Можете изучить как этот аллель влияет на эумеланиновую и феомеланиновую пигментацию шерсти и на пигментацию глаз и кожи у собак разных пород и на фоне разных окрасов.
Арлекиновый мрамор Mh
Аллель арлекинового мрамора Mh (merle harlequin) обладает самой длинной вставкой в локус M и обычно проявляется, как набор различных оттенков мрамора с осветлением окраса вплоть до белых участков. Иногда присутствие различных буро-коричневых пятен в сочетании с полной пигментацией и ее полным осветдением до белого, называют «твид» (tweed), по примеру шерстяной ткани для костюмов. Проявление арлекинового мрамора может быть внешне очень похоже на бело-мраморный окрас немецких догов (окрас арлекин), но с генетической точки зрения это разные окрасы. У бело-мраморных догов окрас вызван мутациями в локусе H в сочетании с мрамором (смотри в конце этой страницы).
Ниже приведены примеры собак с аллелем арлекинового мрамора и указаны их генотипы по локусу M.
Модификаторы мраморного окраса — локус H (арлекин) и локус TwT (твид).
Локус H (Harlequin). Окрас «арлекин» немецкого дога.
Локус H – это ген PSMB7 (proteasome subunit beta 7), локализованный на 9-й хромосоме собак. Доминантная мутация в локусе H (аллель H) при взаимодействии с фактором Мерля обусловливает развитие бело-мраморного окраса немецких догов.
Фенотипическое проявление аллеля H возможно только при наличии мраморного окраса M/m. Все доги с окрасом «арлекин» имеют генотип M/m H/h по локусам M и H. В гомозиготном состоянии (Н/Н) этот аллель проявляет летальный эффект. Аллель H приводит к тому, что зоны со сниженной пигментацией из-за действия аллелей мрамора полностью осветляются до белого фона, а зоны с полной пигментацией остаются полностью прокрашенными. Так получается такой интересный уникальный окрас догов. Подробнее про бело-мраморных догов можно почитать на отдельной странице по локусу H.
Окрас «Твид»
В исследовании 1985 года ученые предположили, что доминантный вариант гипотетического локуса, который они назвали локус Tw («tweed» -твид), TwTв сочетании с мраморным окрасом приводит к большей варибельности в интенсивности эумеланиновой пигментации в шерсти – от черного до совсем ослабленного и белого. Однако в свете современных результатов по многообразию аллелей мрамора и более сложному наследованию из-за распространенного мозаицизма в аллелях мерль (об этом мы напишем отдельно), исследователи 1985 года, по-видимому, столкнулись с проявлением разных аллелей мерль (в первую очередь, аллеля Mh) и мозаицизма, а не самостоятельного гена-модификатора.
Литература.
Ballif, B.C., Emerson, L.J., Ramirez, C.J., Carl, C.R., Sundin, K., Flores-Smith, H., Shaffer, L.G. The PMEL gene and merle (dapple) in the dachshund: cryptic, hidden, and mosaic variants demonstrate the need for genetic testing prior to breeding. Hum Genet :, 2021. Pubmed reference: 34370083. DOI: 10.1007/s00439-021-02330-y.
Brancalion, L., Haase, B., Wade, C.M. Canine coat pigmentation genetics: a review. Anim Genet :, 2021. Pubmed reference: 34751460. DOI: 10.1111/age.13154.
Varga, L., Lénárt, X., Zenke, P., Orbán, L., Hudák, P., Ninausz, N., Pelles, Z., Szőke, A. Being Merle: The Molecular Genetic Background of the Canine Merle Mutation. Genes (Basel) 11:, 2020. Pubmed reference: 32560567. DOI: 10.3390/genes11060660.
Pelles, Z., Gáspárdy, A., Zöldág, L., Lénárt, X., Ninausz, N., Varga, L., Zenke, P. Merle allele variations in the Mudi dog breed and their effects on phenotypes. Acta Vet Hung 67:159-173, 2019. Pubmed reference: 31238727. DOI: 10.1556/004.2019.018.
Ballif, B.C., Ramirez, C.J., Carl, C.R., Sundin, K., Krug, M., Zahand, A., Shaffer, L.G., Flores-Smith, H. The PMEL Gene and Merle in the Domestic Dog: A Continuum of Insertion Lengths Leads to a Spectrum of Coat Color Variations in Australian Shepherds and Related Breeds. Cytogenet Genome Res :, 2018. Pubmed reference: 30071510. DOI: 10.1159/000491408.
Langevin, M., Synkova, H., Jancuskova, T., Pekova, S. Merle phenotypes in dogs — SILV SINE insertions from Mc to Mh. PLoS One 13:e0198536, 2018. Pubmed reference: 30235206. DOI: 10.1371/journal.pone.0198536.
Langevin, M. Merle — SINE Insertion from Mc Mh; The Incredible Story of Merle Privately published https://www.merle-sine-insertion-from-mc-mh.com/order/ :, 2018.
Murphy, S.C., Evans, J.M., Tsai, K.L., Clark, L.A. PMEL: correlating genotype with phenotype. Mob DNA 9:26, 2018. Pubmed reference: 30123327. DOI: 10.1186/s13100-018-0131-6.
Mizukami, K., Yabuki, A., Kohyama, M., Kushida, K., Rahman, M.M., Uddin, M.M., Sawa, M., Yamato, O. Molecular prevalence of multiple genetic disorders in Border collies in Japan and recommendations for genetic counselling. Vet J 214:21-3, 2016. Pubmed reference: 27387721. DOI: 10.1016/j.tvjl.2016.05.004.
Imamoto, S., Watanabe, M., Iba, M., Imamoto, M., Umeyama, K. A mixed-breed dog showing the same gene modification as in a Miniature Dachshund Journal of Animal Clinical Medicine 20:1-5, 2011. DOI: 10.11252/dobutsurinshoigaku.20.1.
Imamoto, S., Imamoto, M., Watanabe, M., Umeyama, K. Study on the effect SINE insertion to an SILV (Pmel17) gene on the fundi of longhaired miniature dachshunds Journal of Veterinary Medicine (Japan) 63:385-390, 2010.
Strain, GM., Clark, LA., Wahl, JM., Turner, AE., Murphy, KE. Prevalence of deafness in dogs heterozygous or homozygous for the merle allele. J Vet Intern Med 23:282-6, 2009. Pubmed reference: 19192156. DOI: 10.1111/j.1939-1676.2008.0257.x.
Clark, LA., Wahl, JM., Rees, CA., Murphy, KE. From The Cover: Retrotransposon insertion in SILV is responsible for merle patterning of the domestic dog. Proc Natl Acad Sci U S A 103:1376-81, 2006. Pubmed reference: 16407134. DOI: 10.1073/pnas.0506940103.
Hedan, B., Corre, S., Hitte, C., Dreano, S., Vilboux, T., Derrien, T., Denis, B., Galibert, F., Galibert, MD., Andre, C. Coat colour in dogs: identification of the merle locus in the Australian shepherd breed. BMC Vet Res 2:9, 2006. Pubmed reference: 16504149. DOI: 10.1186/1746-6148-2-9.
Platt, S., Freeman, J., di Stefani, A., Wieczorek, L., Henley, W. Prevalence of unilateral and bilateral deafness in border collies and association with phenotype. J Vet Intern Med 20:1355-62, 2006. Pubmed reference: 17186850.
Schmutz, SM., Berryere, TG., Sharp, CA. KITLG maps to canine chromosome 15 and is excluded as a candidate gene for merle in dogs. Anim Genet 34:75-6, 2003. Pubmed reference: 12580795.
Klinckmann, G., Koniszewski, G., Wegner, W. Light-microscope investigations on the retinae of dogs carrying the Merle factor Journal of Veterinary Medicine. Series A 33:674-788, 1986. Pubmed reference: 3099512.
Sponenberg, D.P. Inheritance of the harlequin color in Great Dane dogs Journal of Heredity 76:224-225, 1985. Pubmed reference: 3998446.
Sponenberg, D.P., Lamoreaux, M.L. Inheritance of tweed, a modification of merle, in Australian shepherd dogs Journal of Heredity 76:303-304, 1985. Pubmed reference: 4031467.
ОКНО в генетику собак 